去势预防性前茅腺癌（CRPC）是前茅腺癌重大发展的终末时间段，其最主要的控制缘由为雄皮质激素感觉（AR）数据的信号通道再激活开通。AR数据的信号阻止剂（如恩杂鲁胺）虽能继续阻止CRPC重大发展，但耐药性率高，不谏为临床实践疗法的核心思想瓶颈问题。

2025年10月23日，广州实验室设计公司-睿成建筑二本大学考研/山大齐鲁/在中国二本大学考研合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

分析然而

01.几组学探讨定位ZDHHC2为关键所在细胞因子

蛋白酶组、脂质组、棕榈酰化绘制组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2能有效的CRPC神经元在恩杂鲁胺控制后的存留

02.ZDHHC2的转录管控

依据ChIP-Atlas发觉FOXA1、AR等会干预ZDHHC2，ChIP-seq展现FOXA1在ZDHHC2启动时时子的摧毁率强势增大，而AR无之间的关系（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均强势有效降低ZDHHC2的mRNA及淀粉酶技术（图2E-H），过表达出来FOXA1则上涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需组合TET2功能干预ZDHHC2，且TET2功能不依耐其酶活（图2K-L）；且发觉FOXA1/CXXC5/TET2组合物依据提升ZDHHC2启动时时子区H3K27ac技术，转录上涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药的CRPC组织中，ZDHHC2遗传基因的转录的水平上涨

03.ZDHHC2借助缓和铁死亡视频提高抗药性

ZDHHC2敲低的C4-2細胞核蛋白组体现，铁自杀关键重要因素点控制系数ACSL4不错上浮（图3C），脂质组体现脂质基础代谢失衡（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1加工处理（ZDHHC2阻止剂）可不错上升CRPC細胞的脂质过空气氧化质量、MDA浓度、脂质ROS，减低細胞盈利（图3H-J）；ZDHHC2过形容可调低上面铁自杀指数，能维持线粒身形态（图3K-L）；铁自杀阻止剂（Lip-1）可削减恩杂鲁胺对强烈CDX三维模型的抑瘤效用，表明铁自杀是恩杂鲁胺较果的关键重要因素点介导重要因素。

图3 ZDHHC2借助减弱脂质过氧化反应物添加和铁消亡，力促恩杂鲁胺抗药理作用

04.ZDHHC2完成USP19推进ACSL4泛素-蛋白质酶体吸附

ZDHHC2仅间接应响ACSL4血清技术（不间接应响mRNA），泛素-血清酶体克药物溶液剂（MG132）可逆性转ACSL4分解，而自噬克药物溶液剂（Baf-A1）未找到，证实其控制根据泛素化分解（图4A-C）；棕榈酰化血清组淘汰到4个泛素涉及血清，仅敲低USP19可降低ACSL4血清技术（不间接应响mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4间接能够 目的（GSTpull-down/PLA核实），经过克制ACSL4的K48位泛素化延时其半衰期（图4H-I、4O-Q）；四个坚持腺癌团体电子器件显示信息ACSL4与USP19血清技术正涉及，与ZDHHC2负涉及（图4B-G）。

图4 ZDHHC2顺利通过USP19增进ACSL4的泛素-蛋清酶体溶解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19间接根据，根据部分为ZDHHC2的PC版（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT实践证件USP19现实存在内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR淘汰彰显，仅ZDHHC2敲除可有效减轻USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过描述可开展其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化蛋白酶组及变异实践证件，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S变异体棕榈酰化级别有效减轻（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化克制其与ACSL4的结合在一起

ZDHHC2过表达爱可极大减少USP19与ACSL4的相护效用，TTZ1外理或ZDHHC2敲除则不断的提升该效用（图6A-C）；USP19C152S突然变化体与ACSL4融合更强，可强势不断的提升铁身亡、的提升恩杂鲁胺强烈性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆性转ZDHHC2敲低介导的铁身亡系统激活，證明ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特女性朋友（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会暗削其与ACSL4的充分效用，于是经由抑制作用铁消失来促使耐药肺结核性

07.ZDHHC2减缓剂TTZ1的药效与安全管理性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不想导致ACSL4总体品质、铁突然死亡者指数及恩杂鲁胺神经渗透性的（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1神经刺激性/抗药性血细胞及恩杂鲁胺抗药性PDX型号中，TTZ1可同质性医治ACSL4总体品质、重置铁突然死亡者、终结抗药性（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺连合在使用不导致小鼠体重增加、肾肝功能表（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺治疗后加快CRPC肿瘤细胞的能活

原创文章个人总结

本科学科学研究而对去势抗击性四个坚持腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的耐药性性性性一些问题，进行两组学介绍发现棕榈酰改变酶ZDHHC2是重要性驱动安装指数，以至于恩杂鲁胺耐药性性性性；科学科学研究规划设计团队规划设计的ZDHHC2活性聊天缓和剂TTZ1可在CRPC人体细胞系和自身来历异种人授（PDX）仿真模型中反转恩杂鲁胺耐药性性性性，断定ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是克制CRPC耐药性性性性的快速可用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中异常处理过表现，并减缓铁死亡者规则图

拜谱总结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱生态学可带来了物品较全面、技術管理体制最旺盛期的半胱氨酸装饰编拜谱生物物品，也包括棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺硝化作用、脱色替换、游走巯基，沉积了多种的内容经验丰富，助力器一编拜谱生物文章内容提出。做脂质分泌探测行业领域的精耕者，拜谱生态学建立了健全的脂质分泌搞定措施涵盖:MLT4500医学专业高通骁龙骁龙量靶点药物药物药物脂质组、PLT5500树种高通骁龙骁龙量靶点药物药物药物脂质组、靶点药物药物药物脂质组（2500+）、短链皮脂细胞酸、游走皮脂细胞酸靶点药物药物药物分泌组甚至非靶点药物药物药物脂质组、感谢服务咨询，进行合作共研!

参考选取论文文献

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（考虑毕业论文有误，纠正为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）