心肌氯纶化是很多小心肝急病不良现象生存率的的关键主观因素，近年来缺失随便造成成氯纶神经细胞的有奇效根治。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，这不仅阐述了心肌化学纤维化的全新升级有这种情况管理机制，还表明好几个款已将建肿瘤药物的新使用用途，为这个难点造成 了突破自我性解決计划。

钻研结局

01、价值体系靶点

SNO-PKM2在心肌玻璃纤维化中特情人增加

研究通过S-亚硝基化装饰血清质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高传达于CFs、心肌受损细胞中未检测工具到，已成为主导探析相亲对象。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，断定NO是装饰渠道。这一种表明再次知道SNO-PKM2是心肌纤维材料化的特男人装饰蛋白酶，为工作机制探索锁死核心理念靶点。

图1 SNO-PKM2在心血管人造纤维化时候中偏高

02、绘制位点

Cys49和Cys326是关键性特点位点

用高效液相色谱-串联和并联质谱具体分析，精准定位签定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO体现关键性位点。技能检验信息显示，冷漠内源性PKM2后，用展现Cys49/326S双变异体（MUT）可完完全全阻挡AngII帮助的SNO-PKM2增大，并仰制CFs刺激启动标志图案物α-SMA展现，且不干扰基线环境下PKM2的四聚化和酶亲水性。

图2 PKM2的S-亚硝基化造成在Cys49/326位点

03系统相互作用

SNO-PKM2治理和改善PKM2活力驱动程序CFs启用

格局深入分析展现Cys49和Cys326设在PKM2促使格局域，呈现后进行变低PKM2酶化学活化，毁损其高化学活化四聚体格局（双变化体可复原）。功用上，SNO-PKM2可以通过仰制PKM2，出现糖酵解缓慢、磷酸戊糖渠道重置的分泌重编程学习，的同时致使线粒体耗氧率变低、ROS偏高、膜电势流失，结果是促进推动CFs增值及向肌成玻璃纤维体细胞细分。心衰糖尿病患者心肌组识中PK酶化学活化同质性降到供体，确认了某一功用转换。

图3 SNO-PKM2增强小心肝成黏胶纤维素上皮组织向肌成黏胶纤维素上皮组织多样性

04、氧分子逻辑

GSN根据路径驱动器线粒体无限裂变

经由免役共乳浊液整合质谱具体分析，淘汰出与PKM2充分帮助的凝溶胶球血清（GSN）为管理的本质中上游大分子。实验性核实，AngII有趣后，PKM2与GSN整合弱化，GSN与推力一些球血清1（DRP1）整合不断增强。体系上，SNO-PKM2经由减轻PKM2四聚化，减少GSN，有利于促进DRP1-S616位点磷碱化及线粒体运送，影起线粒体无限瓦解，然后成功激活CFs。敲低GSN或能够抑制CaMKII可中医该时，可逆钎维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶血清依赖感性途径介导DRP1的线粒体转位

5、身体内校验

PKM2敲除耽误纤维素化，基因变异体可救活

创设CFs炎症因子聊天PKM2的条件性敲除（cKO）小鼠，TAC微创后发觉：cKO小鼠左心伸缩/舒张职能退化（EF、FS削减，E/E’身高），心肌肥大、胶原火成岩明显提升，确认CFs中PKM2低下更重黏胶纤维化。向cKO小鼠转染SNO承受型PKM2双变异体后，上面的疾病表型均明显倒转，而转染野生穿山甲型PKM2不存在郊果，另外心肌组织结构中SNO-PKM2水平面、线粒体分化的程度回复一切正常。

图5 SNO-PKM2可诱发TAC小鼠再次发生心室肥大和心室黏胶纤维化

06、医疗竟争力

mitapivat残留量依赖于性减缓氯纶化

离体实验英文英文表明，mitapivat含量根据性增加PKM2化学活化，拉低植物棉纤维化标志牌物表达方式；人体实验英文英文中，TAC小鼠给与mitapivat（10/50mg/kg，每月俩次）后，心室模块、心肌肥大及植物棉纤维化均差异性改善效果（P<0.0001），高含量能令EF、FS表示常规水准。再者，mitapivat具备杜绝（TAC后完毕给药）和治疗方法（TAC后2周给药）用，且无显著肝肺肾副用。

图6 mitapivat预治疗降低了TAC成脂的心肌弹性纤维化和脑力哀竭

散文个人心得体会

本探析首个阐述“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂变-心肌仟维化”的全面体系：PKM2的Cys49和Cys326位点亚特异性污泥遮盖，依据遏制其特异性与四聚化、干涉GSN能够 做用，动力DRP1介导的线粒体频繁裂变，终极缴活CFs。PKM2缴活剂（更是是mitapivat）可阻绝本病理径路，可行排解仟维化。mitapivat已将建诊疗护理应运，可靠性确立，一般加快有序推进至心肌仟维化诊疗护理探析，为这没有靶点医治的传染性疾病能提供新方案。

拜谱工作小结

该研究探讨第三次体现了SNO-PKM2（Cys49/326位点）凭借GSN-DRP1径路控制线粒体频繁瓦解，终结提高心肌成仟维棉受损细胞可能会导致心肌仟维棉化；FDA新批肿瘤药物mitapivat可凭借提高PKM2中医该径路，为心肌仟维棉化能提供新诊治战略。

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参看论文

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.