多种癌症类型如乳腺癌、卵巢癌和子宫癌中发现高水平的 B7-H4 表达，但B7-H4 mRNA 表达和蛋白质稳定性的分子机制鲜为人知。2025年5月8日，美国密歇根州安娜堡市密歇根大学医学院Weiping Zou团队在Nature Communications （IF 14.7）杂志上发表了题为“Palmitoylation prevents B7-H4 lysosomal degradation sustaining tumor immune evasion”的研究文章，确定在 ZDHHC3 催化的乳腺癌细胞中，B7-H4棕榈酰化阻止了其溶酶体降解并维持免疫抑制，此机制提供新型靶向治疗方案，从而治疗 B7-H4 表达肿瘤的患者。

乳腺炎癌症系中的 B7-H4 可以淡化肺部肿瘤重大进展

作著搭建一堆种原位乳腺纤维纤维癌血細胞核系系 4H11，并将WT 和 B7-H4 KO 4H11 血細胞核系育苗到天然的型 C57BL/6 小鼠中。B7-H4 异常现象正相关减缓了天然免疫抗体技能一般的小鼠的肿癌生张（图1 a-b），与 WT 肿癌相较，在 B7-H4-KO 肿癌中检查到非常多的肿癌侵润 CD8+ T 血細胞核系，TNF-α 制造多（图1c）；不但，B7-H4-KO 肿癌组织化含有非常多的干血細胞核系样 TCF-1+CD8+T 血細胞核系和少点的耗竭 TOX+CD8+ T 血細胞核系（图 1 d-g）。那些资料证明内源性 B7-H4 在小鼠乳腺纤维纤维癌中兼备天然免疫抗体减缓目的。

图1 乳线癌人体细胞中的 B7-H4 推动恶性肿瘤新况（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

B7-H4 棕榈酰化可控制其溶酶体生物降解

PTM 上下调整血清质安稳性和亚组织精确定位。经由药理学学阻隔人乳房增生 MDA-MB-468 癌组织中的不同业务类型的 PTM 确定了淘汰，发现了棕榈酰化能够抑剂型 2-溴棕榈酸酯 （2-BP）正相关有效降低了 B7-H4 血清级别（图2a）。与之相等的是，棕榈抑素 B（去棕榈酰化酶 APT1/2 的能够抑剂型），可推动B7-H4 血清的加剧（图2 b-f）。以至于，棕榈酰化可能安稳很多小鼠两个人乳房增生癌组织中的 B7-H4 血清表达出来。其余，经由调用溶酶体能够抑剂型或溶酶体消化不好酶能够抑剂型，可解决2-BP带来的B7-H4吸附（图2 k-m），阐述B7-H4 经由棕榈酰化免遭溶酶体介导的吸附。

图2 .B7-H4 棕榈酰化可以防止其溶酶体可降解（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

ZDHHC3 催化反应 B7-H4 在 Cys130 位点棕榈酰化，危害性肺部肿瘤免疫力

采用质谱 （MS） 测试 B7-H4 的棕榈酰化，会发现棕榈酰基坐落于 Cys130 残基上，位点突然变化（C130A）取得降了其棕榈酰化横向（图3a）。与WT好于，C130A B7-H4易受2-BP激发的淀粉酶质化学降解，表示C130 的棕榈酰化相对 维系 B7-H4 安全安全性处理至关为重要（图3 b-c）。 进一个步骤用mRNA理解方式、生物学素交换法（ABE）、抗体共沉淀物中（CO-IP）、过理解方式或shRNA敲低等最简单的方法（图3 d-i），知道ZDHHC3是 B7-H4 的最主要棕榈酰基移转酶，介导其在 C130 残基上的棕榈酰化。在ZDHHC3敲低的小鼠肉瘤型号中，肉瘤发育亦降低（图3 j-k），肉瘤浸泡性 CD8+ T 細胞的需求量和费率都有所为加强，IFN-γ+ 和 TNF-α+ CD8+ T 細胞级别增高，还有 TCF-1+TOX-CD8+ 干細胞样 T 細胞的加强（图3 l-q），得出结论 ZDHHC3 不稳定性 B7-H4 并介导 T 細胞调节，故而可以支持肉瘤重大进展。

图3 ZDHHC3 崔化 B7-H4 在 Cys130 位点棕榈酰化，可以有损淋巴肿瘤免疫性

（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

论文工作小结

PTM 会关系核脂肪酸的性，使给定核脂肪酸可以对細胞非理性和外源刺击展开工作适应能力。棕榈酰化在多种类小鼠两个人乳腺纤维癌細胞中就是本身显著的 PTM，可保证 核血清的比较稳判定。ZDHHC3 介导 B7-H4 棕榈酰化并拒绝其在溶酶体的化学生物降解，此手段展示 2种靶点药物改善手段：独本身是靶点药物改善肺部恶性肿瘤 ZDHHC3 以消去 B7-H4 棕榈酰化，才能伤害 B7-H4 核血清的比较稳判定；第二名种选泽是靶点药物改善溶酶体，造成 B7-H4 化学生物降解下载加速，才能改善 B7-H4 表达出肺部恶性肿瘤的病人。

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考虑论文资料：

Yan Y, Yu J, Wang W, Xu Y, Tison K, Xiao R, Grove S, Wei S, Vatan L, Wicha M, Kryczek I, Zou W. Palmitoylation prevents B7-H4 lysosomal degradation sustaining tumor immune evasion. Nat Commun. 2025 May 8;16(1):4254. doi: 10.1038/s41467-025-58552-5.