在淋巴结肿瘤抗体性治疗方法邻域，淋巴结细胞系激话基因遗传3（LAG3）做为继PD-1、CTLA-4后的再次大抗体性检查报告点，其性能调节机理持续悬而未决。老式分析受阻于缺乏性进行电磁波读数和配体性能的热议，难以具体分析LAG3如何才能用配体切合触及限制性性能。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell刊物（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，可以通过泛素化修饰语语组学与艰深入蛋清质组学的深入资源优化配置，首轮绘制图了LAG3激活卡的动态的修饰语语图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体紧密联系引发LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高敏感度泛素化修饰语组学技艺，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体紧密结合诱发LAG3的迅速的泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非降解塑料性泛素化激活码LAG3作用

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，具体分析了泛素化按照区域空间位阻毁损膜切合、施放遏制的信号的原子思维。

图2 泛素化以不依赖性血清溶解的具体方法调接LAG3效果

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL大家族E3连到酶的两重调整

利用TurboID挨近标上血清质组学技術（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和克制能力

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

生物建模方法与监床和转化了价值观

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共表达出高的提高T细胞膜衰弱logoTOX重要上浮（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素凝成为癌症复发抗体控制中的存在生物制品象征物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

工作小结

本研发采用泛素化体现组学锁死动态图片网信号打开、淀粉酶质组学分析E3链接酶网，体系反映了LAG3激活码的原子形式逻辑。这种效果这不仅为免疫性性细胞检修点逻辑研发提高了两组学资源整合的高技术模版网站，更加靶向医疗泛素化径路的制剂激发及患儿分块策略性决定了原子地基。未来生活，共性泛素化径路的制剂需求或升级改造型抵抗能力激发，一般强化目前有免疫性性细胞检修点医疗方案的回复发展瓶颈，为精淮肿癌免疫性性细胞医疗传递新动力。

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参考选取论文参考文献：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014